Боевая система игры Mass Effect-3 отличается от Mass Effect-2 незначительно. Шепард стал более подвижным, передвигаться в укрытия и перебегать из одного в другое стало легче и быстрее. Были добавлены индикаторы гранат, перекаты и прочие незначительные дополнения, свойственные жанру Shooter. Теперь Шепард может использовать в ближнем бою тяжёлую атаку (она уникальна для каждого класса).

Но самое приятное, что теперь mass effect-3 можно скачать на http://mygamecore.com/. С этого момента шкала здоровья будет поделена на 5 ячеек: со временем частично повреждённые ячейки регенерируются, полностью утерянные ячейки можно восстанавливать только при помощи панацелина. Количество разновидностей врагов увеличилось в несколько раз и они стали умнее. Теперь все враги подразделяются на 3 основные подгруппы: Геты, Цербер и Жнецы.

Многие умения с этого момента можно комбинировать, нанося врагам тем самым намного больший урон. В игре, как и в предыдущих двух частях трилогии, присутствует тактическая пауза, идентичная паузе из Mass Effect-2. Пауза позволяет приостанавливать игру для использования тактических умений, выбирать оружие команде и игроку. В режиме тактической паузы также отображается радар, который показывает расположение ближайшего врага и направление к целям текущей миссии.